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losartan ATTENZIONE: tossicità fetale Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere Losartan potassio appena possibile. I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare lesioni e morte del feto in via di sviluppo [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. Indicazioni e impiego per Losartan Ipertensione Losartan è indicato per il trattamento dell'ipertensione in pazienti adulti e pediatrici dai 6 anni di età e anziani, per abbassare la pressione sanguigna. L'abbassamento della pressione arteriosa riduce il rischio di cardiovascolare fatale e non fatale eventi (CV), soprattutto ictus e infarto del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi tra una vasta gamma di classi farmacologiche tra cui Losartan. Controllo di alta pressione sanguigna dovrebbe essere parte di una gestione completa rischio cardiovascolare, tra cui, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, esercizio fisico, e l'assunzione di sodio limitato. Molti pazienti richiedono più di 1 farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici su obiettivi e di gestione, vedere pubblicato linee guida, come quelle della pressione sanguigna alta Nazionale Education Program & rsquo; s Joint National Committee on Prevention, Detection, valutazione e il trattamento di alta pressione sanguigna (JNC). Numerosi farmaci antiipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, hanno dimostrato in studi randomizzati e controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione del sangue, e non qualche altra proprietà farmacologica i farmaci, che è in gran parte responsabile di quei benefici. Il più grande e costante beneficio di outcome cardiovascolare è stata una riduzione del rischio di ictus, ma riduzioni di infarto miocardico e di mortalità cardiovascolare anche essere stato visto regolarmente. sistolica elevata o pressione diastolica cause aumento del rischio cardiovascolare, e l'aumento del rischio assoluto per mmHg è superiore alle più alte pressioni sanguigne, in modo che anche modeste riduzioni di ipertensione severa in grado di fornire notevoli benefici. riduzione del rischio relativo di riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con diversi rischio assoluto, in modo che il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a più alto indipendenti rischio di loro ipertensione (ad esempio, i pazienti con diabete o iperlipidemia), e tali pazienti ci si aspetterebbe di beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo pressione sanguigna più bassa. Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti della pressione sanguigna più piccoli (come monoterapia) in pazienti di razza nera, e molti farmaci antipertensivi avere indicazioni e gli effetti (ad esempio su angina, insufficienza cardiaca, o nefropatia diabetica) approvati supplementari. Queste considerazioni possono Guida alla scelta della terapia. Losartan può essere somministrato con altri farmaci antipertensivi. Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra Losartan è indicato per ridurre il rischio di ictus nei pazienti con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra, ma ci sono prove che questo beneficio non si applica ai pazienti di razza nera [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.6) e Farmacologia Clinica (12.3)]. Nefropatia nel tipo 2 pazienti diabetici Losartan è indicato per il trattamento della nefropatia diabetica con una creatinina sierica e proteinuria (albumina urinaria di creatinina & ge; 300 mg / g) in pazienti con diabete di tipo 2 e una storia di ipertensione. In questa popolazione, Losartan riduce la velocità di progressione della nefropatia, come misurato dal verificarsi di raddoppio della creatinina sierica o malattia renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o il trapianto renale) [vedere Studi clinici (14.3)]. Losartan Dosaggio e somministrazione Ipertensione La dose iniziale di Losartan è di 50 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata ad una dose massima di 100 mg una volta al giorno come necessario per controllare la pressione arteriosa [vedi studi clinici (14.1)]. Una dose iniziale di 25 mg è raccomandato nei pazienti con possibile deplezione intravascolare (per esempio in terapia diuretica). La dose iniziale raccomandata è di 0,7 mg per kg una volta al giorno (fino a 50 mg in totale) somministrato come un tablet o una sospensione [vedere Dosaggio e somministrazione (2.5)]. Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla risposta pressoria. Dosi superiori a 1,4 mg per kg (o superiori a 100 mg) al giorno non sono stati studiati in pazienti pediatrici [vedere Farmacologia Clinica (12.3). Gli studi clinici (14.1). e avvertenze e precauzioni (5.2)]. Losartan non è raccomandato nei pazienti pediatrici con meno di 6 anni o in pazienti pediatrici con stimato velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml / min / 1,73 m 2 [vedi Uso in popolazioni specifiche (8.4). Farmacologia Clinica (12.3). e studi clinici (14)]. Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra La dose iniziale abituale è di 50 mg di Losartan una volta al giorno. Idroclorotiazide 12,5 mg al giorno deve essere aggiunto e / o la dose di losartan deve essere aumentata a 100 mg una volta al giorno seguito da un aumento di idroclorotiazide a 25 mg una volta al giorno in base alla risposta della pressione arteriosa [vedi studi clinici (14.2)]. Nefropatia nel tipo 2 pazienti diabetici La dose iniziale abituale è di 50 mg una volta al giorno. La dose deve essere aumentata a 100 mg una volta al giorno basata sulla risposta della pressione arteriosa [vedere Studi clinici (14.3)]. Dosaggio Modifiche in pazienti con insufficienza epatica Nei pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata la dose iniziale raccomandata di Losartan è di 25 mg una volta al giorno. Losartan non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave [vedere Uso in popolazioni speciali (8.8) e Farmacologia Clinica (12.3)]. Forme di dosaggio e punti di forza &Toro; 25 mg sono forniti come rotondo, pellicola verde rivestito, biconvesse, smussato-edge; con impresso identificazione & ldquo prodotto; 54 277 & rdquo; su un lato e liscia sull'altro lato. &Toro; 50 mg sono forniti come rotondo, pellicola verde rivestito, biconvesse, smussato-edge; con impresso identificazione & ldquo prodotto; 54 125 & rdquo; su un lato e ha ottenuto sull'altro lato. 100 mg sono forniti come rotondo, pellicola verde rivestito, biconvesse, smussato-edge; con impresso identificazione & ldquo prodotto; 54 357 & rdquo; su un lato e liscia sull'altro lato. Controindicazioni Losartan è controindicato: &Toro; Nei pazienti che sono ipersensibili a qualsiasi componente di questo prodotto. Per la somministrazione concomitante con aliskiren nei pazienti con diabete. Avvertenze e precauzioni Tossicità fetale L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta fetale e morbilità neonatale e morte. oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti negativi neonatali comprendono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale, e la morte. Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere Losartan nel più breve tempo possibile [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.1)]. L'ipotensione in Volume - o sale depleti pazienti Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina attivato, come volume - o pazienti di sale-impoverito (ad esempio quelli in trattamento con alte dosi di diuretici), ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'inizio del trattamento con Losartan. volume corretto o deplezione di sale prima della somministrazione di Losartan [vedere Dosaggio e somministrazione (2.1)]. Renale deterioramento della funzione I cambiamenti della funzione renale inclusa l'insufficienza renale acuta possono essere causati da farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina e diuretici. I pazienti la cui funzione renale può dipendere in parte l'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio pazienti con stenosi dell'arteria renale, malattia renale cronica, grave insufficienza cardiaca congestizia, o deplezione di volume) possono essere particolarmente a rischio di sviluppare insufficienza renale acuta in Losartan . Monitorare la funzionalità renale periodicamente in questi pazienti. Considerare ritenuta alla fonte o la sospensione della terapia in pazienti che sviluppano una clinicamente significativa diminuzione della funzione renale in Losartan [vedere Interazioni con altri farmaci (7.3) e Uso in popolazioni specifiche (8.7)]. iperkaliemia Monitorare periodicamente potassio sierico e trattare in modo appropriato. può essere richiesto una riduzione del dosaggio o l'interruzione del Losartan [vedere le reazioni avverse (6.1)]. Reazioni avverse Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Losartan è stato valutato per la sicurezza in più di 3300 pazienti adulti trattati per l'ipertensione essenziale e 4058 pazienti / soggetti globali. Oltre 1200 pazienti sono stati trattati per più di 6 mesi e oltre 800 per più di un anno. Il trattamento con Losartan è stato ben tollerato, con un'incidenza complessiva di eventi avversi simile a quello del placebo. In studi clinici controllati, l'interruzione della terapia per eventi avversi si è verificato nel 2,3% dei pazienti trattati con Losartan e del 3,7% dei pazienti trattati con placebo. In 4 studi clinici che hanno coinvolto più di 1000 pazienti trattati con varie dosi (da 10 a 150 mg) di potassio losartan e più di 300 pazienti trattati con placebo, gli eventi avversi che si sono verificati in & ge; 2% dei pazienti trattati con Losartan e più comunemente rispetto al placebo sono stati: capogiri (3% vs. 2%), infezione del tratto respiratorio superiore (8% contro 7%), congestione nasale (2% vs 1%), e mal di schiena (2% vs 1%). Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse meno comuni: Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: anemia. Disturbi psichiatrici: depressione. Patologie del sistema nervoso: sonnolenza, mal di testa, disturbi del sonno, parestesia, emicrania. Uditivo e vestibolare: Vertigo, tinnito. Patologie cardiache: palpitazioni, sincope, fibrillazione atriale, CVA. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea. Disturbi gastrointestinali: dolore addominale, stitichezza, nausea, vomito. Della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, prurito, rash, fotosensibilità. Muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia. Sistema riproduttivo e della mammella: impotenza. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede: edema. tosse secca persistente (con un'incidenza di pochi punti percentuali) è stata associata con l'uso ACE-inibitori e, in pratica, può essere una causa di interruzione della terapia con ACE-inibitori. Due prospettico, a gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato, in studi clinici controllati sono stati condotti per valutare gli effetti del Losartan sul incidenza di tosse nei pazienti ipertesi che avevano sperimentato tosse durante la terapia con ACE-inibitori. I pazienti che hanno avuto tipica tosse ACE-inibitore quando provocati con lisinopril, il cui colpo di tosse scomparso il placebo, sono stati randomizzati a Losartan 50 mg, lisinopril 20 mg, o placebo (uno studio, n = 97) o 25 mg di idroclorotiazide (n = 135) . Il periodo di trattamento in doppio cieco è durato fino a 8 settimane. L'incidenza della tosse è mostrato nella tabella 1 qui sotto. * Dati demografici = (89% caucasici, 64% donne) e pugnale; Demografia = (90% caucasici, 51% di sesso femminile) Questi studi dimostrano che l'incidenza di tosse associata a terapia Losartan, in una popolazione che avevano tutti tosse associata alla terapia con ACE-inibitori, è simile a quello associato a idroclorotiazide o terapia placebo. I casi di tosse, tra cui re-sfide positivi, sono stati riportati con l'uso di Losartan nell'esperienza post-marketing. Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra Nell'intervento Losartan per Endpoint studio (LIFE), le reazioni avverse con Losartan erano simili a quelli riportati in precedenza per i pazienti con ipertensione. Nefropatia nel tipo 2 pazienti diabetici Nella riduzione di endpoint in NIDDM con lo studio del recettore dell'angiotensina II antagonista Losartan (RENAAL) che coinvolge 1513 pazienti trattati con Losartan o placebo, l'incidenza complessiva degli eventi avversi riportati sono stati simili per i due gruppi. Le interruzioni di Losartan a causa di effetti collaterali erano simili al placebo (19% per il Losartan, il 24% per il placebo). Gli eventi avversi, indipendentemente dal rapporto di droga, segnalati con una incidenza del & ge; 4% dei pazienti trattati con Losartan e che si verificano con & ge; 2% di differenza nel gruppo Losartan vs. placebo, su uno sfondo di terapia antipertensiva convenzionale, sono state astenia / affaticamento , dolore toracico, ipotensione, ipotensione ortostatica, diarrea, anemia, iperkaliemia, ipoglicemia, dolore alla schiena, debolezza muscolare, e infezione del tratto urinario. L'esperienza post-marketing Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate nell'esperienza post-marketing con Losartan. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco: Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede malessere. Ipersensibilità: angioedema, tra cui gonfiore del laringe e della glottide, causando ostruzione delle vie aeree e / o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe, e / o della lingua è stato riportato raramente in pazienti trattati con Losartan; alcuni di questi pazienti precedentemente sperimentato angioedema con altri farmaci, tra cui gli ACE-inibitori. Vasculite, compresa Henoch-Sch & ouml; nlein porpora, è stato riportato. Sono state segnalate reazioni anafilattiche. Metabolica e nutrizione: iponatriemia. Patologie del sistema nervoso: disgeusia. Interazioni farmacologiche Agenti aumento di potassio sierico La somministrazione concomitante di Losartan con altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio può causare iperkaliemia. Monitorare potassio sierico in tali pazienti. Litio Aumenti delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità del litio sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Monitorare i livelli sierici di litio durante l'uso concomitante. Farmaci non-steroidei anti-infiammatori (FANS) Compresi selettivi cicloossigenasi-2 inibitori (inibitori COX-2) Nei pazienti che sono anziani, volume-impoverito (compresi quelli in terapia diuretica), o con funzione renale compromessa, la somministrazione concomitante di FANS, tra cui selettivi della COX-2 inibitori, con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (compresi Losartan) può causare deterioramento della funzione renale , compresa una possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare la funzionalità renale periodicamente nei pazienti sottoposti a terapia Losartan e FANS. L'effetto antipertensivo di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, tra cui Losartan, può essere attenuato da FANS, tra cui selettivi della COX-2 inibitori. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina (RAS) Doppio blocco del RAS con antagonisti del recettore dell'angiotensina, ACE-inibitori, o aliskiren è associato ad un aumentato rischio di ipotensione, sincope, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. La nefropatia Veterans Affairs in Diabetes (VA nephron-D) di prova ha arruolato 1448 pazienti con diabete di tipo 2, elevati urinario albumina-creatinina rapporto, e diminuito la velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR 30-89,9 ml / min), li randomizzati a lisinopril o placebo in aggiunta alla terapia Losartan e li hanno seguiti per una media di 2,2 anni. I pazienti che ricevono la combinazione di Losartan e lisinopril non hanno ottenuto alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla monoterapia per l'endpoint combinato di declino della velocità di filtrazione glomerulare, malattia renale allo stadio terminale, o la morte, ma hanno sperimentato una maggiore incidenza di iperkaliemia e insufficienza renale acuta rispetto al gruppo in monoterapia . Nella maggior parte dei pazienti nessun beneficio è stato associato con l'utilizzo di due inibitori RAS in concomitanza. In generale, evitare l'uso combinato di inibitori RAS. Strettamente monitorare la pressione arteriosa, la funzione renale, ed elettroliti nei pazienti in Losartan e altri agenti che influenzano la RAS. Non coAdminister aliskiren con Losartan nei pazienti con diabete. Evitare l'uso di aliskiren con Losartan in pazienti con insufficienza renale (GFR & lt; 60 mL / min). USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza categoria D L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta fetale e morbilità neonatale e morte. oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti negativi neonatali comprendono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale, e la morte. Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere Losartan appena possibile. Questi risultati negativi sono di solito associati con l'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione ad un uso antipertensivi nel primo trimestre non hanno farmaci distinti che agiscono sul sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi. Una gestione adeguata di ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre e per il feto. Nel caso insolito che non vi è adeguata alternativa alla terapia con farmaci che colpiscono il sistema renina per un determinato paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto. Effettuare esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere Losartan, a meno che non è considerato salvavita per la madre. test fetale può essere opportuno, in base alla settimana di gravidanza. I pazienti ei medici devono essere consapevoli, tuttavia, che oligoidramnios non possono essere visualizzati fino a dopo il feto ha subito lesioni irreversibili. Osservare da vicino i bambini con storie di esposizione in utero a Losartan per ipotensione, oliguria e iperkaliemia [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.4)]. losartan potassio ha dimostrato di produrre effetti avversi in feti di ratto e nei neonati, tra cui il peso corporeo è diminuito, in ritardo di sviluppo fisico e comportamentale, la mortalità e la tossicità renale. Con l'eccezione di aumento di peso neonatale (che risente a bassi dosaggi, come 10 mg / kg / die), dosaggi associati a questi effetti superato 25 mg / kg / giorno (circa tre volte la massima dose raccomandata di 100 mg su mg / m 2 basi). Questi risultati sono attribuiti all'esposizione di droga a fine gestazione e durante l'allattamento. livelli significativi di losartan e del suo metabolita attivo hanno dimostrato di essere presente nel ratto plasma del feto durante la tarda gestazione e nel latte di ratto. Le madri che allattano Non è noto se Losartan sia escreto nel latte umano, ma significativi livelli di losartan e del suo metabolita attivo sono stati dimostrato di essere presente nel latte di ratto. A causa del rischio potenziale di effetti negativi sul lattante, occorre decidere se interrompere l'allattamento o sospendere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico I neonati con una storia di esposizione in utero a Losartan: Se oliguria o ipotensione si verifica, l'attenzione diretta verso il supporto della pressione arteriosa e la perfusione renale. trasfusione di Exchange o la dialisi può essere richiesto come mezzo di inversione ipotensione e / o sostituendo la funzione renale disordinato. effetti antipertensivi di Losartan sono state stabilite nei pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni. La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 o in pazienti pediatrici con velocità & lt di filtrazione glomerulare; 30 mL / min / 1.73 m 2 [vedere Dosaggio e somministrazione (2.1). Farmacologia Clinica (12.3). e studi clinici (14.1)]. Usa Geriatric Del numero totale di pazienti trattati con Losartan in studi clinici controllati per l'ipertensione, 391 pazienti (19%) erano di 65 anni e oltre, mentre 37 pazienti (2%) sono stati 75 anni e oltre. In uno studio clinico controllato per la protezione renale di tipo 2 pazienti diabetici con proteinuria, 248 pazienti (33%) sono stati 65 anni e oltre. In uno studio clinico controllato per la riduzione del rischio combinato di morte cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra, 2857 pazienti (62%) erano 65 anni e oltre, mentre 808 pazienti (18%) sono stati 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive di efficacia o di sicurezza tra questi pazienti ei pazienti più giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. Corsa Nello studio LIFE, pazienti di razza nera con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra trattati con atenololo erano a basso rischio di sperimentare l'endpoint composito primario rispetto ai pazienti di razza nera trattati con Losartan (sia cotreated con idroclorotiazide nella maggior parte dei pazienti). L'endpoint primario era la prima occorrenza di ictus, infarto miocardico o morte per cause cardiovascolari, analizzata utilizzando un approccio intention-to-treat (ITT). Nel sottogruppo di pazienti di razza nera (n = 533, il 6% dei pazienti dello studio LIFE), ci sono stati 29 gli endpoint primari tra i 263 pazienti trattati con atenololo (11%, 26 per 1000 pazienti-anno) e 46 endpoint primari tra i 270 pazienti (17 %, 42 per 1000 pazienti-anno) su Losartan. Questo risultato non può essere spiegato sulla base delle differenze nelle popolazioni diversi da razza o eventuali squilibri tra i gruppi di trattamento. Inoltre, la riduzione della pressione arteriosa in entrambi i gruppi di trattamento sono stati coerenti tra i pazienti non-nero nero e. Data la difficoltà di interpretare differenze sottoinsieme di ampi studi, non può essere noto se la differenza osservata è il risultato del caso. Tuttavia, lo studio VITA non fornisce alcuna prova che i benefici di Losartan sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra applicano ai pazienti di razza nera [vedere Studi clinici (14.2)]. Insufficienza renale Pazienti con insufficienza renale hanno elevato concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Nessun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale a meno che un paziente con insufficienza renale è anche il volume impoverito [vedere Dosaggio e somministrazione (2.3). Avvertenze e precauzioni (5.3) e Farmacologia Clinica (12.3)]. Insufficienza epatica La dose iniziale raccomandata di Losartan è di 25 mg nei pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata. In seguito a somministrazione orale in pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo erano, rispettivamente, 5 volte e 1,7 volte quelli osservati nei volontari sani. Losartan non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4) e Farmacologia Clinica (12.3)]. sovradosaggio letalità significativa è stata osservata in topi e ratti dopo somministrazione orale di 1000 mg / kg e 2000 mg / kg, rispettivamente, circa 44 e 170 volte la dose massima raccomandata nell'uomo su base mg / m 2. Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. La manifestazione più probabile di sovradosaggio dovrebbe essere l'ipotensione e tachicardia; potrebbe verificarsi bradicardia da parasimpatico (vagale) stimolazione. Se dovesse verificarsi ipotensione sintomatica, un trattamento di supporto deve essere istituito. Né Losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi con l'emodialisi. losartan Descrizione losartan potassio è un bloccante del recettore dell'angiotensina II che agisce sul sottotipo recettoriale AT1. Losartan potassio, una molecola non-peptide, è chimicamente descritto come 2-butil-4-cloro-1- [p - (O-1 H-tetrazolo-5-ylphenyl) benzil] imidazolo-5-metanolo monopotassico sale. La sua formula molecolare è C 22 H 22 O 6 ClKN, e la sua formula di struttura è: losartan potassio è una polvere di colore biancastro con un peso molecolare di 461,01. È facilmente solubile in acqua, solubile in alcool, e leggermente solubile in solventi organici comuni quali acetonitrile e metil etil chetone. Ossidazione del gruppo 5-idrossimetil sui risultati dell'anello imidazolico nel metabolita attivo di Losartan. Losartan potassio compresse USP sono disponibili per la somministrazione orale contenente o 25 mg, 50 mg o 100 mg di potassio USP Losartan ed i seguenti eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, Opadry II (verde) e amido pregelatinizzato. Opadry II (verde) contiene D & amp; C Giallo # 10, FD & amp; C Blu # 2, ipromellosa, lattosio monoidrato, glicole polietilenico, biossido di titanio e triacetina. Losartan 25 mg, 50 mg e 100 mg compresse contengono potassio nei seguenti importi: 2.12 mg (0,054 mEq), 4,24 mg (0.108 mEq) e 8,48 mg (0.216 mEq), rispettivamente. Ogni compressa soddisfa i requisiti di Test 2 per la dissoluzione nel USP monografia Losartan potassio compresse USP. Losartan - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione L'angiotensina II [formata da angiotensina I in una reazione catalizzata da enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, chininasi II)] è un potente vasocostrittore, il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina, e un componente importante nella fisiopatologia dell'ipertensione. Inoltre stimola la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale. Losartan e il suo principale metabolita attivo bloccare gli effetti vasocostrittore e aldosterone secrezione di angiotensina II selettivamente bloccando il legame dell'angiotensina II al recettore AT1 presente in molti tessuti, (muscolo esempio liscia vascolare, ghiandola surrenale). Vi è anche un recettore AT 2 presente in molti tessuti, ma non è noto per essere associato con l'omeostasi cardiovascolare. Né Losartan né il suo principale metabolita attivo presenta alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1, ed entrambi hanno affinità molto maggiore (circa 1000 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2. Studi in vitro indicano che il legame Losartan è reversibile, inibitore competitivo del recettore AT 1. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più potente in peso di Losartan e sembra essere un inibitore reversibile non competitivo del recettore AT 1. Né Losartan né il suo metabolita attivo inibisce l'ACE (chininasi II, l'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina), né si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importante nella regolazione cardiovascolare. farmacodinamica Losartan inibisce l'effetto pressorio dell'angiotensina II (così come I dell'angiotensina) infusi. Una dose di 100 mg inibisce l'effetto pressorio di circa il 85% al picco con 25 al 40% di inibizione persistente per 24 ore. La rimozione del feedback negativo dell'angiotensina II provoca un raddoppio a triplicare in attività della renina plasmatica e conseguente aumento della concentrazione plasmatica di angiotensina II in pazienti ipertesi. Losartan non influenza la risposta a bradichinina, considerando ACE inibitori aumentano la risposta a bradichinina. Le concentrazioni plasmatiche di aldosterone cadono in seguito alla somministrazione Losartan. Nonostante l'effetto del Losartan sulla secrezione di aldosterone, è stato osservato un effetto minimo sul potassio sierico. L'effetto di Losartan è sostanzialmente presente entro una settimana, ma in alcuni studi dell'effetto massimo verificato in 3 a 6 settimane. In studi di follow-up a lungo termine (senza controllo placebo) l'effetto del Losartan sembrava essere mantenuta per un massimo di un anno. Non vi è alcun effetto di rimbalzo evidente dopo sospensione improvvisa del Losartan. Non c'era essenzialmente alcun cambiamento nella frequenza cardiaca media nei pazienti trattati con Losartan in studi controllati. farmacocinetica In seguito a somministrazione orale, Losartan è ben assorbita e subisce sostanziali metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità sistemica di losartan è circa il 33%. Le concentrazioni di picco di losartan e del suo metabolita attivo sono raggiungibili in 1 ora e in 3 o 4 ore, rispettivamente. Mentre le concentrazioni plasmatiche massime di losartan e del suo metabolita attivo sono approssimativamente uguali, l'AUC (area sotto la curva) del metabolita è di circa 4 volte più grande di quella di Losartan. Un pasto rallenta l'assorbimento di Losartan e diminuisce la sua C max, ma ha solo effetti minori sulla Losartan AUC o sulla AUC del metabolita ( 10% di riduzione). La farmacocinetica di losartan e del suo metabolita attivo sono lineari con Losartan orale dosi fino a 200 mg e non cambiano nel corso del tempo. Il volume di distribuzione di Losartan e del metabolita attivo è di circa 34 litri e 12 litri, rispettivamente. Sia losartan che il suo metabolita attivo sono altamente legati alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina, con le frazioni di plasma libera di 1,3% e 0,2%, rispettivamente. legame alle proteine plasmatiche è costante nel range di concentrazione ottenuto con dosi raccomandate. Studi nei ratti indicano che il Losartan attraversa la barriera emato-encefalica poco, se non del tutto. Losartan è un agente attivo per via orale che subisce sostanziali metabolismo di primo passaggio da parte degli enzimi del citocromo P450. Si è convertito, in parte, ad un metabolita attivo acido carbossilico che è responsabile per la maggior parte del antagonismo recettoriale dell'angiotensina II che segue il trattamento Losartan. Circa il 14% di una dose somministrato per via orale di Losartan viene convertito in metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo acido carbossilico, sono formati diversi metaboliti inattivi. Studi in vitro indicano che il citocromo P450 2C9 e 3A4 sono coinvolti nella biotrasformazione di Losartan ai suoi metaboliti. La clearance plasmatica totale di Losartan e del metabolita attivo è di circa 600 ml / min e 50 ml / min, rispettivamente, con clearance renale di circa 75 ml / min e 25 ml / min, rispettivamente. L'emivita terminale di Losartan è di circa 2 ore e del metabolita è di circa 6 a 9 ore. Dopo dosi singole di Losartan somministrati per via orale, circa il 4% della dose viene escreto immodificato nelle urine e circa il 6% viene escreto nelle urine come metabolita attivo. L'escrezione biliare contribuisce all'eliminazione di Losartan e dei suoi metaboliti. Dopo orale 14 C-marcato Losartan, circa il 35% della radioattività viene recuperato nelle urine e circa il 60% nelle feci. A seguito di una dose endovenosa di 14 C-marcato Losartan, circa il 45% della radioattività viene recuperata nelle urine e il 50% nelle feci. Né Losartan né il suo metabolita si accumula nel plasma dopo ripetute dosaggio una volta al giorno. Pediatric: I parametri farmacocinetici dopo dosi multiple di Losartan (dose media 0,7 mg / kg, range 0,36-0,97 mg / kg) come una tavoletta di 25 pazienti ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni sono riportati nella tabella 2 qui di seguito. La farmacocinetica di losartan e del suo metabolita attivo sono stati generalmente simili tra i gruppi di età studiati e simile a dati farmacocinetici storici negli adulti. I principali parametri farmacocinetici in adulti e bambini sono riportati nella tabella seguente. Tabella 2: parametri farmacocinetici in adulti ipertesi e Bambini Età 6-16 a seguito di somministrazione multipla * Media & plusmn; Deviazione e pugnale di serie; media armonica e deviazione standard & Dagger; Mediano La biodisponibilità della formulazione sospensione è stata confrontata con Losartan compresse in adulti sani. La sospensione e la tavoletta sono simili nella loro biodisponibilità sia rispetto al Losartan e del metabolita attivo [vedere Dosaggio e somministrazione (2.5)]. Geriatrici e di genere: farmacocinetica Losartan sono stati studiati in pazienti anziani (65 a 75 anni) e in entrambi i sessi. Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono simili negli ipertesi anziani e giovani. Le concentrazioni plasmatiche di Losartan erano circa il doppio negli ipertesi femminili come ipertesi di sesso maschile, ma le concentrazioni del metabolita attivo sono risultati simili nei maschi e nelle femmine. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario [vedere Dosaggio e somministrazione (2.1)]. Race: differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.6)]. Insufficienza renale: Dopo la somministrazione, le concentrazioni plasmatiche orali e AUC di losartan e del suo metabolita attivo sono aumentati dal 50 al 90% nei pazienti con lieve (clearance della creatinina di 50-74 ml / min) o moderata (clearance della creatinina da 30 a 49 ml / min ) insufficienza renale. In questo studio, la clearance renale è stata ridotta del 55 al 85% sia per il Losartan e del suo metabolita attivo in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Né Losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi con l'emodialisi [vedere avvertenze e precauzioni (5.3) e Uso in popolazioni specifiche (8.7)]. Insufficienza epatica: dopo somministrazione orale in pazienti con lieve o moderata cirrosi alcolica del fegato, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono stati, rispettivamente, 5 volte e circa 1,7 volte quelle nei giovani volontari maschi. Rispetto ai soggetti normali la clearance plasmatica totale di Losartan in pazienti con insufficienza epatica è stato inferiore di circa il 50% e la biodisponibilità orale è stata circa raddoppiato. Utilizzare una dose iniziale di 25 mg per i pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica. Losartan non è stato studiato nei pazienti con grave insufficienza epatica [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4) e l'uso in popolazioni specifiche (8.8)]. No interazioni farmacologiche clinicamente significative sono state trovate negli studi di potassio Losartan con idroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina e fenobarbital. Tuttavia, rifampicina ha dimostrato di diminuire l'AUC di losartan e del suo metabolita attivo del 30% e del 40% rispettivamente. Fluconazolo, un inibitore del citocromo P450 2C9, diminuito l'AUC del metabolita attivo di circa il 40%, ma ha aumentato l'AUC di Losartan di circa il 70% a seguito di dosi multiple. La conversione del losartan nel suo metabolita attivo dopo somministrazione per via endovenosa non è influenzato dal ketoconazolo, un inibitore del citocromo P450 3A4. L'AUC del metabolita attivo dopo Losartan orale non è stata colpita da eritromicina, un inibitore del citocromo P450 3A4, ma la AUC di losartan è stato aumentato del 30%. Le conseguenze farmacodinamiche di uso concomitante di Losartan e inibitori del citocromo P450 2C9, non sono stati esaminati. I soggetti che non metabolizzano Losartan al metabolita attivo hanno dimostrato di avere una specifica, difetto raro nel citocromo P450 2C9. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Studi clinici Ipertensione Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra &pugnale; Nefropatia nel tipo 2 pazienti diabetici Come Fornito / stoccaggio e manipolazione su un lato e liscia sull'altro lato. su un lato e liscia sull'altro lato. Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; F). Proteggere dalla luce. Informazioni per il paziente Counseling Distr. Revised maggio 2016 INFORMAZIONE DEL PAZIENTE Ci possono essere nuove informazioni. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; Ha problemi renali Informi il medico di tutti i farmaci che si prendono, tra prescrizione e farmaci non soggetti a prescrizione, vitamine e integratori a base di erbe. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; Se si dimentica una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Basta prendere la dose successiva al vostro tempo normale. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; Bassa pressione sanguigna (ipotensione). &Toro; &Toro; &Toro; mal di schiena &Toro; bassa pressione sanguigna Per un elenco completo, si rivolga al medico o al farmacista. &Toro; &Toro; &Toro; I farmaci sono talvolta prescritti per condizioni che non sono menzionati nel paziente opuscoli informativi. Potrebbe essere pericoloso. Se desiderate maggiori informazioni, parlare con il medico. Distr. Revised maggio 2016 PACCHETTO / ETICHETTA PANNELLO PRINCIPALE DISPLAY PACCHETTO / ETICHETTA PANNELLO PRINCIPALE DISPLAY PACCHETTO / ETICHETTA PANNELLO PRINCIPALE DISPLAY
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